APSB封面文章报道药学院尹航课题组研发TLR7小分子抑制剂

清华大学药学院

2024年11月22日，Acta Pharmaceutica Sinica B杂志以封面文章的形式报道清华大学药学院尹航课题组最新研究成果“Targeting toll-like receptor 7 as a therapeutic development strategy for systemic lupus erythematosus”。封面图展示了小分子/TLR7蛋白复合物的冷冻电镜结构，犹如清华大学荷塘中盛开的荷花。水面代表胞内体膜，小分子通过与TLR7胞外结构域相互作用，使TLR7稳定在静息态二聚体，从而起到了特异性抑制TLR7活性的作用。

本研究开发了一种新喹啉衍生物TH-407b，作为人TLR7的特异性小分子抑制剂，该抑制剂在体内显示出疗效，提高了存活率并缓解了系统性红斑狼疮（SLE）模型小鼠的症状，为通过靶向TLR7治疗系统性红斑狼疮提供了新的策略。

Toll样受体（TLRs）是一类模式识别受体（PRRs），能够识别病原相关分子模式（PAMPs），从而调节免疫反应。TLRs信号传导的失调会导致多种疾病的发展和进展，如类风湿性关节炎（RA）和系统性红斑狼疮。因此，TLRs 正逐渐成为自身免疫疾病的重要药物靶点。在内涵体TLRs中，TLR7和TLR8在序列和功能上表现出高度相似性，但有关TLR7的选择性抑制剂及其详细的抑制机制的研究较少，主要归因于TLR7-抑制剂复合物结构分析的挑战。SLE是一种自身免疫性疾病，表现为一种多系统疾病，其病因复杂多样。此前认为TLR7的异常激活与SLE有关，但目前其机制尚未明确。因此，开发TLR7特异性小分子抑制，解析TLR7-抑制剂复合物的结构，对治疗系统性红斑狼疮有至关重要的作用。

研究者通过结构–活性关系（SAR）研究，成功获得了特异性的TLR7抑制剂TH-407b，该抑制剂具有更高的效力且几乎无细胞毒性。并且，研究人员成功解析了TLR7/TH-407b复合物的冷冻电镜结构，提出了TH-407b抑制TLR7的模型：未结合配体的TLR7主要以单体占优的方式处于单体-二聚体平衡中。TH-407b通过诱导和稳定一个非活化的二聚体TLR7将平衡推向二聚体形式，其中两个C末端彼此分离，无法启动下游的胞质结构域寡聚化过程。TH-407b可以在TLR7与激动剂结合时维持这个非活化二聚体，从而最终抑制免疫反应。

TLR7在系统性红斑狼疮患者的外周血单核细胞（PBMCs）中过量表达，使其成为潜在的药物开发靶点。研究人员发现TH-407b能够剂量依赖性地抑制SLE患者PBMCs中炎症因子的分泌，且没有任何毒性。使用14周龄的雌性MRL/lpr小鼠来研究TH-407b的药效学特性，在4周的给药后，TH-407b给药组的生存率显著高于安慰剂组，皮肤损伤的发生率和严重程度也明显降低，脾脏和淋巴结明显比安慰剂组小，自抗体水平显著低于安慰剂组。肾脏的组织学分析证实，TH-407b给药组显示轻度的肾小球肾炎，而安慰剂组则表现为严重的肾小球肾炎。

上述结果表明，TH-407b对SLE患者具有强大的抗炎效果，且在SLE小鼠模型的治疗中显示出良好的疗效，这不仅表明TLR7可能在SLE等炎症性疾病和自身免疫性疾病中发挥作用，还暗示TH-407b具有治疗SLE的潜力。综上所述，研究人员通过结构生物学、生物化学和细胞生物学以及活体动物等手段，展示了锁定TLR7静息状态可能是一种治疗SLE的新策略。

致谢

清华大学药学院尹航教授、日本东京大学Toshiyuki Shimizu教授为本文共同通讯作者。北京拓领博泰生物科技有限公司王萌、清华大学化学系陈和凯、清华大学药学院张湍、日本东京大学Zhikuan Zhang为本文的共同第一作者。本研究得到了国家自然科学基金、北京高等学校卓越青年科学家计划项目、北京市自然科学基金支持。

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尹航 清华大学药学院

尹航教授现任Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters主编、Journal of Extracellular Vesicle责任主编、Cell Chemical Biology编委、国际细胞外囊泡协会资深顾问、中国细胞外囊泡学会顾问、中国生物医药产业链创新与转化联盟重大需求专委会主任委员、全国中药标准化技术委员会委员、中国药学会药物化学专委会委员。尹航教授团队在本领域一流期刊发表研究论文超过150篇(引用超2.5万次, H-Index>63)；科研成果已申请专利20余项（授予中国、美国、欧盟、日本等专利十余项），首创的1.1类候选药物获得美国FDA和中国CDE临床试验IND批准。尹航教授先后获得中组部国家特聘专家及中国科协海智特聘专家称号、国家自然基金委杰出青年科学基金、北京市卓越青年科学家奖、吴阶平-保罗·杨森医学药学奖、中国药学会科学技术一等奖、教育部自然科学二等奖、美国化学学会大卫·罗伯特森杰出药物化学家奖、美国癌症研究学会格特魯德·埃利恩奖、霍华德·休斯医学研究院合作创新奖、以及美国国家卫生研究院的 NIDA 青年化学家奖等多个奖项。