近日，清华大学药学院尹航课题组的研究为设计新的免疫激活剂和抗病毒药物的开发提供了新思路。
免疫抑制剂在自身免疫病和抑制器官移植的排斥反应中被广泛应用。然而，免疫抑制剂也会抑制正常的免疫能力，故长期使用或使用不当，可导致严重的不良反应。在临床上被广泛应用并被冠以“药王”之名的免疫抑制剂修美乐（图1）在用药期间也存在着引起免疫力降低、机体易受感染等问题。  
尹航教授课题组长期专注于天然免疫受体机制的研究，近期开发了一种创新性的靶向TLR8的小分子CU-CPD107，通过对该分子作用机制的探索，发现了前所未有能解决诸多免疫抑制剂弊端的新策略。该分子对TLR8小分子激活剂引起的免疫信号具有抑制作用，但是仅在ssRNA等病毒相关分子模式存在时，它又可以转化为一个TLR8激活剂，从而实现了在病灶区精准的激活天然免疫反应。该研究对CU-CPD107双向型的抑制/激活作用分别进行了深入的机制探讨，为抗病毒药物的开发提供了一个新的思路。
针对当前大流行的新冠病毒，迫切需要新颖的抗病毒治疗方法。TLR8是Toll样受体家族中的一个重要成员，能够识别病毒ssRNA（例如SARS-CoV-2），在抗病毒免疫中扮演着重要角色。然而经典的TLR8调节剂（如R848）会引起非特异性的全身性炎症反应，在临床应用过程中受到了很大的限制，因此需要新的策略更加精准地调节TLR8的活性。在该研究中理性设计了一系列新的小分子，这些小分子具有四取代咪唑骨架，可以特异性地靶向TLR8。CU-CPD107作为其中的先导化合物，可以有效抑制由R848等小分子激动剂诱导的TLR8信号。更有趣的是，在病毒ssRNA存在的情况下，CU-CPD107显示出意想不到的独特的协同激活活性（图2）。 同时，该研究也深入探讨了这种激活/抑制的双向性特征机理。TLR8/CU-CPD107共晶结构显示，CU-CPD107通过将TLR8二聚体锁定在其静息态而阻碍了R848等激活剂与TLR8的结合，从而表现出抑制效果。通过分子对接和定点突变验证，CU-CPD107对TLR8的协同激活作用机制与尿苷类似，其结合增强了ssRNA诱导的TLR8活化。CU-CPD107的发现为设计新的免疫激活剂和抗病毒药物的开发提供了新思路。
2021年7月16日，本研究在《Nature Communications》上发表，论文题为Tetrasubstituted Imidazoles as Incognito Toll-like Receptor 8 A(nta)gonists。
本研究得到清华大学自主科研春风基金专项（2020Z99CFY036）的支持。自新型冠状病毒爆发以来，尹航课题组与时间赛跑积极开展新冠相关研究工作，从基础科研到应用转化，连续不断地取得了一系列的研究成果。2021年1月2日，课题组在《Cell Discovery》报道了题为SARS-CoV-2 nucleocapsid protein undergoes liquid–liquid phase separation into stress granules through its N-terminal intrinsically disordered region的研究成果，该研究揭示了新冠病毒相分离的分子机制，为靶向宿主细胞内蛋白的药物开发提供了新的靶点和策略。
目前虽然已有多种预防新冠的疫苗上市，但是用于新冠治疗的药物研发依然迫切，本研究揭示了抗病毒免疫的新机制，解决了此前免疫调节剂存在的诸多问题，也为先天性免疫反应的精准调控提供了新策略。
同时，尹航教授课题组与武汉病毒研究所的邓菲研究员密切合作，开展以天然免疫为基础的新冠病毒创新药物的研发，开发的全新的TLR8小分子调节剂CU-CPD107在活新冠病毒侵染细胞过程中有较强的抗病毒活性，为进一步的抗新冠药物研发打下了基础。此外，还与本领域领先的结构生物学家日本东京大学Toshiyuki Shimizu课题组建立了长期的合作关系，从高通量筛选中得到的先导化合物与特定TLR靶标进行共结晶,同时基于结构的优化与构效关系研究形成互补，进一步地揭示了小分子配体/受体结合的分子机制。近几年的合作成果也在《Nature Chemical Biology》《Cell Chemical Biology》《Journal of Medicinal Chemistry》等诸多期刊发表，揭示了先天性免疫及抗病毒的新机制。
 
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-24536-4