近日，清华大学药学院陈立功课题组在《Journal of Investigative Dermatology》在线发表了题为《质子/糖类转运蛋白SLC45A2缺失增强黑色素体糖酵解代谢和促进黑色素瘤迁移》（Ablation of H+/glucose Exporter SLC45A2 Enhances Melanosomal Glycolysis to Inhibit Melanin Biosynthesis and Promote Melanoma Metastasis）的研究论文，该研究首次发现抑制转运蛋白SLC45A2可以增强细胞中黑色素体内糖酵解代谢，并且促进了黑色素瘤的迁移。    
    在本研究中，Slc45a2 敲除及过表达的原代黑色素细胞和黑色素瘤细胞模型来阐明 SLC45A2 在黑色素合成和黑色素瘤进展中的作用。研究发现敲除 Slc45a2 的细胞通过酸化黑色素体 pH 来抑制酪氨酸酶的活性，从而导致黑色素合成受阻。通过同源建模分析和葡萄糖荧光类似物 2-NBDG 摄取实验发现 Slc45a2 的敲除除了酸化黑色素体 pH 外，还会增加糖类在黑色素体内部的积累，说明 SLC45A2 在黑色素体膜上发挥着向外同向转运质子和糖的作用。 通过 RNA-seq 和 ATAC-seq 等高通量测序技术对细胞代谢层面进行研究发现， 敲除 Slc45a2 增强了葡萄糖的糖酵解中关键基因的表达和染色质开放程度，说明缺失 Slc45a2 的细胞具有较活跃的糖酵解能力。通过对 ¹³C₆-glucose 标记的葡萄糖代谢流分析发现敲除 Slc45a2 的细胞内部乳酸水平显著升高，并且乳酸含量的累积加剧了黑色素体 pH 的酸化程度，从而抑制黑色素合成。 给予葡萄糖饥饿培养条件、 添加糖酵解抑制剂和敲低关键的糖代谢基因 Slc2a1 或 Ldha 都可以弥补 Slc45a2 缺失导致的色素受阻。有趣的是，通过对分离的黑色素体进行蛋白质谱、代谢流分析、免疫荧光染色和酶活测定等发现，除细胞质外，在敲除 Slc45a2 的黑色素体内部也是糖酵解活跃发生的场所。另外， Slc45a2 缺失增加了细胞对葡萄糖饥饿的耐受性， PI3K-Akt 信号通路在敲除细胞中处于过度激活状态， 并导致黑色素瘤细胞和 Braf/Pten/Tyr^Cre 小鼠模型中的黑色素瘤转移明显加剧。该研究为治疗Ⅳ型白化病和黑色素瘤乃至皮肤美白提供了新的治疗途径和策略！  
    《Journal of Investigative Dermatology》是皮肤病领域权威期刊。本论文通讯作者为清华大学药学院陈立功研究员，已毕业博士生刘烨和在读博士生池文娜为共同第一作者，在读博士生陶蕾、王国强、盛琳琳等为本论文合作作者。同时也感谢生命学院江鹏研究员和新加坡科技局A*Star范昊研究员对项目的帮助和合作，以及来自科技部、基金委和国家重大新药创制专项的经费支持。
 
文章链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022202X22003013