近日，清华大学药学院杨悦课题组应邀在药学知名期刊《Drug Discovery Today》在线发表了题为《中国获得突破性疗法资格认定的药物评估：2020-2022年汇总分析》（Assessment of the breakthrough-therapy-designated drugs granted in China: a pooled analysis 2020–2022）的文章。   

    2020年7月国家药品监督管理局组织制定《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》，以加快用于防治严重危及生命或严重影响生存质量疾病的药物研发，引起了行业广泛关注。该研究介绍了我国突破性治疗药物程序的特点，并对自该文件发布开始到2022年4月获批的78个获得突破性疗法资格认定（BTD）的新药（82个适应症）进行了评估。结果显示：国产新药获得突破性疗法资格认定主要集中在肿瘤领域。进口新药获得突破性疗法资格认定的时间明显快于国产新药。与非BTD药物相比，BTD药物可以显著缩短临床试验和审评时间。此外，近35%的BTD药物同样获得了美国FDA的突破性疗法资格认定，这表明企业可采用在中国和美国同时申请BTD的研发策略，加快新药在全球同步上市。BTD的实施有望进一步加快我国新药的研发，更好解决未满足的临床需求。

1. 我国BTD药物治疗领域主要集中在肿瘤领域   

    在82个获得BTD的药物适应症中，肿瘤领域占比过半（51/82），其次为抗感染药物。在抗肿瘤BTD药物中，最常见为用于治疗淋巴瘤（14/82）和肺癌（13/82）。相比于进口BTD药物，国产BTD药物更加聚焦于肿瘤领域（34% vs. 86%; P<0.001）其中，最常见的抗肿瘤靶点为PD1/PDL1（n=7），HER2（n=6）和P13K （n=6）（图-1）。

图-1 抗肿瘤BTD药物靶点分布 （n=51）

2. 进口新药获得BID时间显著短于国产新药

    课题组对获得BTD药物的时间（从IND批准时间至BTD批准时间）进行了单因素影响分析，发现获得BTD时间与是否为国产或进口新药相关，而与给药途径（口服或非口服）、药物类型（小分子药物或生物制品）、药物分类（新药或改良新药）以及是否获得FDA的BTD无明显关系（图-2）。这可能与我国2018年开始接受境外临床试验数据有关。由于部分进口新药在进入我国开展临床试验之前，已在境外积累了一些临床试验数据，因此相比国产新药可能更快获得我国的突破性疗法资格认定。

图-2 获得BTD药物时间的单因素影响分析

3. BTD新药有望缩短研发时间，加快新药上市

    课题组以2021年批准的1类新药（非BTD药物）作为对照组，对比了BTD药物和非BTD药物在临床试验时间（定义：IND批准时间到NDA提交时间）以及审评时间方面（定义：NDA提交时间到NDA批准时间）的差异。结果显示BTD药物可显著缩短临床试验及审评时间（图-3）。由于纳入的BTD药物数量有限，该结论有待进一步验证。

图-3 对比BTD药物和非BTD药物在临床试验时间和审评时间方面的差异

    近年来，有不少国外研究发现BTD药物在有效性、安全性和创新性方面与非BTD药物并无明显差异[1][2]，这也提示我国应当逐步完善BTD资格认定标准，包括加强对生物标志物和替代终点研究、建立临床价值评估框架等，以保证BTD药物有真正的“突破性”治疗效果，为患者带来更多的希望。

Reference

[1] Hwang TJ, Franklin JM, Chen CT, Lauffenburger JC, Gyawali B, Kesselheim AS et al. Efficacy, safety, and regulatory approval of Food and Drug Administration-designated breakthrough and nonbreakthrough cancer medicines. J Clin Oncol. 2018; 36:1805–1812.

[2] Mulder J, Pasmooij AMG, Stoyanova-Beninska VV, Schellens JHM. Breakthrough

therapy-designated oncology drugs: are they rightfully criticized? Drug Discov Today. 2020; 25:1580–1584.

    本文第一作者为清华大学药学院博士后罗兴献，通讯作者为清华大学药学院杨悦研究员，感谢药学院钱锋院长课题组对该研究提供的帮助和支持。该项研究得到了清华-北京大学生命科学联合中心基金的项目经费支持。