我们课题组长期从事天然免疫和线粒体质量调控等方向的基础研究，聚焦在DNA天然免疫信号通路、PINK1-Parkin信号通路、自身免疫性疾病、细菌与炎症等领域。实验室综合运用细胞生物学、结构生物学、生物化学和免疫学方法研究天然免疫、线粒体调控领域的核心机理和潜在应用。现阶段的研究工作主要集中于：1）线粒体的质量调控与天然免疫的调控机制；2）细菌的环状核苷酸代谢通路与免疫的调控机理；3）上述机制、过程在炎症、自身免疫性疾病和神经退行性疾病治疗中的可能应用。

PINK1-Parkin信号通路与神经退行性疾病帕金森症密切相关，我们系统研究了PINK1激活Parkin的核心作用机理，发现了Parkin被激活的正反馈机制。在DNA天然免疫领域，我们的工作主要集中在cGAS-STING信号通路的下游核心蛋白STING的激活机理。我们的研究系统阐述了STING作为cGAS-STING信号通路下游的核心蛋白，结合cGAMP后激活的全面的分子机制。我们的工作，为STING相关的自身免疫性疾病的治疗和小分子激活剂和抑制剂的开发，奠定了理论基础。

当线粒体发生损伤时，机体能够通过PINK1-Parkin信号通路来诱导线粒体自噬（mitophagy），将损伤的线粒体及时地清理掉。PINK1和Parkin的失活突变是早期帕金森症的重要致病原因。在PINK1-Parkin信号通路调控领域，我们在细胞、生化以及分子水平上证明了磷酸激酶PINK1作为Parkin的上游蛋白，激活Parkin的核心机理 （图1 ）。

图1：PINK1激活Parkin并调控细胞命运的机制

cGAS-STING通路是主要的DNA天然免疫信号通路。STING蛋白是该信号通路下游的核心接头蛋白。我们的研究工作结合结构和功能，系统阐述了STING结合第二信使cGAMP之后，形成聚集，激活TBK1-STING-IRF3磷酸化信号通路的全面分子机制（图2）。

图2：STING蛋白的结构基础和STING-TBK1通路的激活机制

1. Zhang C⃰, Shang G⃰, Gui X, Bai X, Zhang X, Chen J. Z. (2019). Structural Basis of STING Binding with and Phosphorylation by TBK1. Nature. 567: 394-398.

2. Zhang C, Wang R, Liu Z, Bunker E, Lee S, Giuntini M, Chapnick D, and Liu X. (2019). The plant triterpenoid celastrol blocks PINK1-dependent mitophagy by disrupting PINK1’s association with the mitochondrial protein TOM20. J Biol Chem. 294: 7472-7487.

3. Shang G ⃰, Zhang C ⃰, Chen J. Z, Bai X, Zhang X. (2019). Cryo-EM Structures of STING Reveal Its Mechanism of Activation by Cyclic GMP-AMP. Nature. 567: 389-393.

4. Zhang C ⃰, Liu Z ⃰, Bunker E ⃰, Ramirez A, Lee S, Peng Y, Tan AC, Eckhardt SG, Chapnick DA, Liu X. (2017). Sorafenib Targets the Mitochondrial Electron Transport Chain Complexes and ATP Synthase to Activate the PINK1-Parkin Pathway and Modulate Cellular Drug Response. J Biol Chem. 292: 15105-15120.

5. Zhang, C., Lee, S., Peng, Y., Bunker, E., Shen, C., Giaime, E., Shen, J., Shen, J., Zhou, Z., and Liu, X. (2015). A chemical genetic approach to probe the function of PINK1 in regulating mitochondrial dynamics. Cell research. 25(3):394-7.

6. Zhang, C., S. Lee, Y. Peng, E. Bunker, E. Giaime, J. Shen, Z. Zhou, and X. Liu. (2014). PINK1 Triggers Autocatalytic Activation of Parkin to Specify Cell Fate Decisions. Curr Biol. 24:1854-65.

7. Lee, S ⃰., Zhang, C ⃰., and Liu, X. (2014). Role of Glucose Metabolism and ATP in Maintaining PINK1 Levels During Parkin-mediated Mitochondrial Damage Responses. J Biol Chem. 290(2):904-17.

8. Liu, S., C. Zhang, T. Su, T. Wei, D. Zhu, K. Wang, Y. Huang, Y. Dong, K. Yin, S. Xu, P. Xu, and L. Gu. (2014). Crystal structure of DszC from Rhodococcus sp. XP at 1.79 A. Proteins. 82:1708-20.

9. Liu, S ⃰., Zhang, C ⃰., Li, N., Niu, B., Liu, M., Liu, X., Wei, T., Zhu, D., Huang, Y., Xu, S., and Gu, L. (2012). Structural insight into the ISC domain of VibB from Vibrio cholerae at atomic resolution: a snapshot just before the enzymatic reaction. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr. 68:1329-38.

10. Li, N., Zhang, C., Li, B., Liu, X., Huang, Y., Xu, S., and Gu, L. (2012). Unique iron coordination in iron-chelating molecule vibriobactin helps Vibrio cholerae evade mammalian siderocalin-mediated immune response. J Biol Chem. 287:8912-8919.