张永辉实验室一直致力于胆固醇代谢领域药学新研究方向的开拓、新药物分子的发现及新型疾病治疗方案的探索。具体研究内容包括：（1）针对KRAS突变肿瘤的联合治疗方案；（2）胆固醇代谢通路与免疫调节；（3）新型疫苗佐剂的开发；（4）免疫治疗策略研究；（5）作用于BTN3A1的新型γδ-T细胞膦抗原的发现； （6）改良的γδ-T细胞在肿瘤治疗中的应用；（7）胆固醇代谢中间体的免疫作用机制研究；（8）作用于金黄色葡萄球菌毒力因子的新型抗生素的研制；（9）作用于 PvGGPPS的新型抗疟疾小分子开发。此外，张永辉研究团队还针对IDO1及整合素家族展开了系列药学研究。

张永辉研究员对于胆固醇代谢领域的药学研究做出了一些原创性的贡献。目前（类）胆固醇代谢领域存在三类药物，一类为他汀药物，作用于上游的HMG-CoA还原酶；一类为特比萘芬类化合物，作用于真菌的角鲨烯环氧合酶；还有一类是双磷酸药物，靶标为法尼基焦磷酸合成酶。除此外，该领域尚无新的靶标及对应的药物出现。张永辉研究员通过对该生物通路多个靶点结构、功能及抑制剂的研究，为癌症治疗、非传统抗细菌药物及抗疟疾药物的研制提供了很好的研究思路。

研究成果

（1）提出了针对KRAS突变肿瘤的联合治疗思路；并推动了该联合治疗的临床研究；

（2）与哈佛大学Timothy Springer教授合作，提出了靶向整合素的药物研发新策略，促进了Morphic Therapeutic公司的成立；

（3）针对疟原虫的 PvGGPPS，开发了新型的抑制剂，实现了在小鼠体内的疟原虫清除，为抗疟疾药物的研发提供了新的靶点；

（4）针对细菌的UPPS，开发了新的抑制剂，工作被 Nature Review Drug Discovery以“New Antibiotics on the Horizon”为题进行报道；

（5）对刺激γδ-T细胞膦抗原的结构与机制进行了研究，纠正了该领域多年关于膦抗原结构认知上的错误；

（6）发展了目前活性最高的双磷酸类γδ-T细胞刺激分子。

荣誉和奖励

1. Xia, Y., Xie, Y., Yu, Z., Xiao, H., Jiang, G., Zhou, X., Yang, Y., Li, X., Zhao, M., Li, L., Zheng, M., Han, S., Zong, Z., Meng, X., Deng, H., Ye, H., Fa, Y., Wu, H., Oldfield, E., Hu, X., Liu, W*., Shi, Y*., Zhang, Y*. The mevalonate pathway is a druggable target for vaccine adjuvant discovery. Cell , 2018, 175, 1059-1073.

2. Yang, Y., Li, L., Zhou, X., Duan, J., Liu, W., Chen, C., Wang, L., Li, X., Cai, N., Yuan, L., Chen, J., Kang, N., Malwal, S.R., Shi, Y., Oldfield, E*., Guo, R-T*., Zhang, Y*. A structural change in butyrophilin upon phosphoantigen binding underlies phosphoantigen-mediated Vγ9Vδ 2 T cell activation. Immunity, 2019 , 50, 1043-1053.

3. Cai, N., Han, S., Zhang, Y*. Docking complete: a step further toward the holy grail of γδ T cell biology. Immunity, 2019, 51, 781-783.

4. Han, S., Li, X., Xia, Y., Yu, Z., Cai, N., Malwal, S., Han, X., E. Oldfield*., Zhang, Y*. Farnesyl pyrophosphate synthase as a target for drug development: discovery of natural-product-derived inhibitors and their activity in pancreatic cancer cells. J. Med. Chem. 2019, 62, 10867-10896.

5. Malwal, S.R., Gao, J., Hu, X., Yang, Y., Liu, W., Huang, J., Ko, T-Z., Li, L., Chen, C., O’Dowd, B., Khade, R., Zhang, Y., Zhang, Y*., Oldfield, E*., Guo, R-T*. Catalytic role of conserved asparagine, glutatmine, serine, and tyrosine residues in isoprenoid biosynthesis enzymes. ACS Catalysis. 2018, 8, 4299-4312.

6. Wang, Y., Chen, C-C., Yang, Y., Liu, W., Ko, T-P., Shang, N., Hu, X., Xie, Y., Huang, J-W., Zhang,Y*., Guo, R*. Structural insight into a novel indole prenyltransferase in hapalindole-type alkaloid biosynthesis. Biochem. Biphys. Res. Commun . 2018, 495, 1782-1788.

7. Chen, C-C., Hu, X., Tang, X., Yang, Y., Ko, T-Z., Gao, J., Zheng, Y., Huang, J., Yu, Z., Li, L., Han, S., Cai, N., Zhang, Y*., Liu, W*., Guo, R-T*. Crystal structure of a new class of cyclases which catalyze Cope rearrangement. Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 15060-15064.

8. Zhou, X., Gu, Y., Xiao, H., Kang, N., Xie, Y., Zhang, G., Shi, Y., Hu, X., Oldfield, E., Zhang, X*., Zhang, Y*. Combining Vγ9Vδ2 T cells with a lipophilic bisphosphonate efficiently kills activated hepatic stellate cells. Front. Immunol. 2017, 8, 1381.

9. Xia, Y., Liu, Y-L., Xie, Y., Zhu, W., Guerra, F., Shen, S., Yeddula, N., Fischer, W., Low, W., Zhou, X., Zhang, Y*., Oldfield, E*., Verma, I. M*. A combination therapy for KRAS-driven lung adenocarcinomas using lipophilic bisphosphonates and rapamycin. Sci. Trans. Med. 2014，263ra261.

(* 通讯作者， ¹贡献等同)