本课题组将运用化学生物学、有机化学、细胞/分子生物学等手段，通过开发新型化学生物学工具、高通量表型筛选、CRISPR全基因组筛选等方法探究靶向癌症中“不可成药”靶点的新机制，寻找靶向该类蛋白的活性小分子。本课题组还将发展可用于活细胞蛋白标记及超高分辨荧光成像的化学生物学工具。具体研究方向如下：
1. 基于新型生物正交反应的beyond-Rule-of-5 (bRo5) 小分子细胞内合成、筛选与递送
人类基因组中含有约3000个与疾病相关的基因，但能被传统的符合“类药五原则”小分子靶向的蛋白只有600-1500个。发展靶向“不可成药靶点”的新型治疗手段在新药研发及临床医学领域具有极为重要的意义和前景。 “类药五原则”范畴之外(bRo5)的小分子为靶向“不可成药”靶点提供了新机遇。然而，这类小分子的开发面临着合成难度大，细胞渗透性和溶解性不理想等问题。我们课题组将通过发展新的生物正交反应等化学生物学工具，实现bRo5分子库的构建及细胞内高通量筛选。我们还将把该新技术进一步运用于bRo5药物分子的口服递送。
2. 基于靶向KRAS蛋白降解途径的癌症治疗新策略的开发
KRAS是一类常见的致癌基因，至少参与了所有人类癌症的五分之一。尽管其在癌症治疗中的重要作用，至今没有FDA批准的可用于治疗KRAS突变癌症的有效药物，导致KRAS被认为“无药可治”。近年来发展的靶向KRASG12C突变体的小分子抑制剂在临床试验中效果显著，但含有KRASG12C突变的病人只占KRAS突变病人总数的一小部分。为开发广谱靶向KRAS突变的新疗法，我们课题组将结合化学遗传学与基因筛选的方法，寻找能够在不同癌症模型中降解KRAS突变蛋白的活性小分子与关键基因。这些研究将为靶向KRAS的药物研发提供新思路。
3.活细胞蛋白标记及超高分辨成像新工具
蛋白是细胞中不可或缺的组成部分。了解蛋白在特定时间与空间上的性质将有助于理解蛋白在细胞中的功能。然而，当前活体细胞蛋白标记及成像技术仍有很大提高空间：1）广泛使用的蛋白标记方法（如GFP, SNAP tag, Halo tag等）分子量较大（20-30kDa），可能会干扰被标记蛋白的折叠，运输，活性等性质；2）在超高分辨荧光成像条件下，荧光蛋白或小分子染料光漂白十分迅速，无法实现对目标蛋白的长时间观察。为解决上述问题，我们将发展新型基于短肽的活细胞蛋白标记技术。这一技术将大大减少对目标蛋白功能及活性的干扰。同时，我们还将开发可用于长时间超分辨活细胞荧光成像的方法，为在超高分辨率下（<50 nm）长时间跟踪观察目标蛋白提供可能。
1. 开发了一系列钯催化碳氢键活化新反应( JACS 2013; Science 2014; ACS Cent. Sci. 2015)。
2.发展了基于小分子探针的多色、长时间、超高分辨活细胞荧光成像方法 ( Nat. Comm. 2020)。
3. 开发了靶向致癌基因KRAS的小分子降解剂( ACS Cent. Sci. 2020)。
荣誉和奖励
Future faculty in chemistry symposium, Harvard Department of Chemistry, 2018
Brown-Coxe postdoctoral fellowship, Yale School of Medicine, 2018
优秀自费留学生奖学金, 2017
IPMI Elemental graduate student award, 2016
Genentech graduate student symposium in chemical research, 2016
1. M. J. Bond†, L. Chu†, D. A. Nalawansha, K. Li, C. Crews Targeted Degradation of Oncogenic KRASG12C by VHL-recruiting PROTACs. ACS Cent. Sci. 2020, 6, 1367-1375. (†equal contributions)
2. L. Chu, J. Tyson, J. Shaw, F. Rivera-Molina, A. Koleske, D. Toomre, and A. Schepartz Two-color nanoscopy of organelles for extended times with HIDE probes. Nat. Comm. 2020, 11, 4271.
3. Z. Jin†, L. Chu†, Y. Chen, and J.-Q. Yu Pd-Catalyzed Remote meta-C–H Functionalization of Phenylacetic Acids Using a Pyridine Template. Org. Lett. 2018, 20, 425-428. (†equal contributions)
4. L. Chu, M. Shang, K. Tanaka, Q. Chen, N. Pissarnitski, E. Streckfuss, and J.-Q. Yu Remote meta-C–H activation using a pyridine-based template: achieving site-selectivity via the recognition of distance and geometry. ACS Cent. Sci. 2015, 1, 394-399.
5. L. Chu, K. -J. Xiao, J.-Q. Yu Room-temperature enantioselective C–H iodination via kinetic resolution. Science 2014, 346, 451-455.
6. L. Chu, X. -C. Wang, C. E. Moore, A. L. Rheingold, J.-Q. Yu Pd-catalyzed enantioselective C–H Iodination: asymmetric synthesis of chiral diarylmethylamines. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 16344-16347.
