NK细胞基础生物学问题着手，研发激活或者调节NK细胞抗肿瘤活性的新方法

董忠军教授的科研重点是自然杀伤（NK）细胞的发育、分化和活化机制研究，NK细胞耐受（教育）的受体调节、肿瘤和慢性感染诱导的NK细胞功能失衡的机制和逆转。近年主攻重要免疫受体调节天然免疫细胞发育和活化的分子机制。取得了以下两方面研究成果：

·NK细胞活化和耐受机制的研究

免疫系统最显著的特点是具有区分自己（Self）和非己（Non-self）的能力。和获得性免疫（如T细胞和B细胞）不同，NK细胞属于非特异性固有免疫，不具有抗原特异性识别受体，因而不能通过抗原特异性的方式获得功能成熟（或称作“驯化”）过程，也不能维持抗原特异性自身耐受。NK细胞如何完成“驯化”过程，一方面获得杀伤功能，另一方面维持自身耐受，一直困扰着免疫学家。此前研究发现细胞表面广泛表达的自身主要组织相容性复合体（MHC）蛋白，可以结合一群MHC分子特异性的自身抑制性NK细胞受体，从而避免NK细胞对自身攻击。后来实验证明这群自身特异的抑制性受体可以“驯化”NK细胞。课题组长期从事SAP的信号通路以及SAP上游SLAM家族受体研究，曾揭示SAP家族蛋白调节NK细胞攻击异基因骨髓细胞（Nature Immunology，2009），并阐明了其机制（Immunity，2012）。我们采用CRISPR/Cas9基因组编辑技术，通过分布多点基因打靶，得到SLAM家族受体（共7个）和/或SAP家族蛋白（共3个）10基因敲除小鼠，因而解决了“SLAM家族受体冗余性”这一领域内公认的瓶颈问题。我们首先揭示了SAP依赖和非依赖的SLAM家族受体双重信号活性（JEM，2017， Trends in Immunology，2010），从而证明SLAM家族受体作为一群自身特异的活化性受体，具有识别自身血液系统的能力，调节NK细胞监视血液肿瘤和异基因骨髓，介导NK细胞对半同种异基因骨髓细胞的移植排斥；继而发现这群受体在NK细胞“驯化”阶段持续性活化会导致NK细胞耐受（Immunity，2016）。因此，我们首次证明NK细胞生理状态下存在的一群活化性受体可以“驯化”NK细胞。此外，董忠军教授在国际上首次提供抑制性受体调控NK细胞“驯化”的遗传学证据 （Nat Commun, 2019），从而提出自身活化性受体和抑制性受体协同维持NK细胞耐受的新假说（Cellular and Molecular Immunology 2019, Advances in Immunology, 2020）。

NK细胞缺乏主导其发育的第一信号（TCR 或者BCR），IL-15及其受体IL-15R传递的信号被认为是NK细胞发育的限速步骤。NK细胞命运决定的第一个关键步骤就是获得IL-15受体b链，即CD122分子。由于NK细胞需要高水平的CD122才能保持对IL-15反应性， NK细胞表面CD122水平的维持对于NK细胞发育至关重要。此前研究发现两种重要的T-box家族的转录因子T-bet和Eomes参与这个过程，然而精确的分子机制知之甚少。董忠军课题组首次揭示IL-15可以通过活化mTOR诱导NK细胞特异性转录因子E4BP4，从而找到PDK1/E4BP4/CD122正反馈调节环路在早期NK细胞发育至关重要的作用 （JEM, 2015, CCD 2019，2021）。NK细胞通过上述机制维持其对IL-15的反应性，然而这种正反馈环路势必会导致NK细胞持续。经过对能量代谢信号通路的筛选，他们首次发现Tsc1依赖的负反馈机制，通过抑制IL-15诱导的能量代谢，确保NK细胞在其发育早期维持合适的IL-15反应性（Nat Commun, 2016）。因此，研究团队较为系统地阐明了IL-15通过启动“能量开关”诱导NK细胞特异性转录因子E4BP4的正、负反馈机制。

以上两方面系统性工作对理解NK细胞发育、活化和耐受具有重要的意义，有助于促进NK细胞肿瘤生物治疗研究。

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