2021年8月12日，清华大学药学院胡泽平课题组与合作者在《Nature Metabolism》杂志以研究长文（Article）在线发表题为“Aberrant NAD+ metabolism underlies Zika virus-induced microcephaly” 的文章，揭示ZIKV感染导致小头症脑组织发生显著的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）代谢重编程；并发现靶向干预NAD+代谢可以在动物模型中有效改善ZIKV感染所致的小头症。

     

孕期感染寨卡病毒（Zika virus，ZIKV）会导致新生儿小头畸形[1, 2]。然而，其潜在的发生机制尚不明确，也缺乏有效的治疗策略。病毒感染宿主后，可以通过“劫持”并重编程宿主的代谢以满足其快速生长复制的物质和能量需求，并促使其发生免疫逃逸[3, 4]，而靶向代谢可以有效抑制病毒复制[5-8]。因此，探究ZIKV感染对宿主代谢的重编程和影响，有助于理解小头症的发生机制，进而开发潜在的治疗策略。近年来，多组学整合研究策略在理解复杂疾病（如肿瘤[9]，糖尿病[10]，病毒感染等[11, 12]）发生发展的分子机制中发挥着越来越重要的作用，也为发现疾病治疗的潜在靶标提供了重要工具和理论基础。

为了探究ZIKV感染所致小头症的分子机制和潜在治疗靶点，作者利用包括转录组学，蛋白质组学，磷酸化蛋白质组学，以及代谢组学在内的多组学技术，全面描绘了ZIKV感染脑组织中的分子变化特征。转录组学和蛋白组学揭示了ZIKV感染脑组织引起了显著的细胞凋亡和免疫反应。蛋白组学揭示了ZIKV感染脑组织中胆固醇代谢上调和脑神经发育障碍。进一步，通过将代谢组学与其他组学在通路水平进行多组学整合分析，作者从不同分子层面上交互验证了ZIKV感染导致小头症的发生过程中的一系列代谢重编程事件，如NAD+代谢，三羧酸循环（TCA cycle），氧化磷酸化（OXPHOS），嘌呤和嘧啶代谢等，同时也提示ZIKV感染可能导致线粒体功能发生障碍（图1）。值得注意的是，ZIKV感染脑组织中NAD+水平急剧下降，而从头合成和补救合成途径上的前体（tryptophan、kynurenine、nicotinamide riboside、nicotinamide mononucleotide）水平均发生不同程度的上调（图1）。因此推测NAD+代谢通路重编程可能是ZIKV感染所致小头症的关键节点和潜在干预靶标。此外，磷酸化蛋白质组学揭示了ZIKV感染脑组织中MAPK通路显著激活，结合NAD+代谢以及相关蛋白变化，推测ZIKV感染可能存在MAPK-NMNAT2-NAD+轴的潜在分子机制。
综上，该研究通过对ZIKV感染所致小头症的多组学分析，揭示了ZIKV感染导致显著的NAD+代谢重编程，并证明干预NAD+代谢能够从分子和整体层面上显著改善ZIKV感染所致的小头症。该研究不仅提供了ZIKV感染后不同分子层面重塑的组学大数据信息，也为理解ZIKV感染所致小头症的分子机制提供了新见解，并提示干预NAD+代谢或可作为治疗ZIKV感染所致小头症的潜在新策略。
 
清华大学药学院博士后庞欢欢、聂萌、博士生李杰，中国科学院遗传与发育生物学研究所博士生姜义圣，清华大学生命科学学院博士生王钰珅为该论文的共同第一作者。清华大学药学院胡泽平研究员、中国科学院遗传与发育生物学研究所许执恒研究员、完美体育·(中国)官方网站蓝勋研究员、国家蛋白质中心宋雷博士为该论文的共同通讯作者。清华大学李蓬教授和李梢教授参与合作并给予指导和协助。清华大学施一公教授、曾文文教授、王戈林教授等对该研究提供了大力支持和帮助。该研究工作得到了科技部“发育编程及其代谢调节”重点专项、国家自然科学基金委“糖脂代谢的时空网络调控”重大计划的重点项目、国家自然科学基金委面上项目、清华-北大生命联合中心，以及中国科学院等项目支持。
 
​原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-021-00437-0

参考文献：
1.Rostaing, L.P. and P. Malvezzi, Zika Virus and Microcephaly. N Engl J Med, 2016. 374(10): p. 982-4.
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4.Wang, A., H.H. Luan, and R. Medzhitov, An evolutionary perspective on immunometabolism. Science, 2019. 363(6423).
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11.Eisfeld, A.J., et al., Multi-platform 'Omics Analysis of Human Ebola Virus Disease Pathogenesis. Cell Host Microbe, 2017. 22(6): p. 817-829 e8.
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