研究背景

近年的研究发现，越来越多的蛋白质虽然缺乏传统的信号肽，但仍能够通过一种新型途径，即非经典蛋白质分泌（Unconventional Protein Secretion, UcPS）[1]，参与人体的重要生物学过程。这些蛋白质在发育、代谢、炎症反应等方面发挥重要作用，并与神经退行性疾病和癌症等重大疾病密切相关。因此，研究其分子机制对于揭示这些疾病的病理机制至关重要。

研究发现

非经典蛋白质分泌包括膜泡运输和非膜泡运输两种主要途径。膜泡运输中非经典分泌蛋白如何进入膜泡，特别是这一过程的具体机制，仍是当前研究的热点和挑战。已有研究揭示，内质网-高尔基体中间体（ERGIC）上的TMED10蛋白能够形成同源寡聚体，并调控多种非经典分泌蛋白进入ERGIC。这一机制被称为TMED10通道化的非经典分泌（TMED10-Channeled UcPS, THU）[2]。TMED10介导的非经典分泌的功能逐渐被揭示，如调节IL-33分泌及维持肠道和神经稳态[3, 4]。

ERGIC不仅是参与调控非经典分泌的膜泡运输途径的核心细胞器，同时也是内质网-高尔基体经典分泌途径的关键枢纽[5]、自噬体膜的来源[6, 7]以及冠状病毒包装的重要场所[8]。然而，ERGIC在TMED10介导的非经典分泌中的具体调控方式，以及它是如何在经典与非经典分泌功能上进行区分和调节的，目前仍不清楚。

2024年6月26日，清华大学药学院张敏研究团队在Nature Cell Biology期刊发表研究性论文，揭示了Rab蛋白Rab1和Rab2对TMED10介导的非经典分泌途径的显著调控作用。

Rab GTP酶是细胞内重要的分子开关，在膜泡运输中发挥关键作用[9]。研究发现，Rab1A、Rab1B和Rab2A定位于ERGIC，且通过不同的机制调控TMED10介导的非经典分泌。Rab1通过促进TMED10的寡聚体形成、分泌货物的跨膜转运来调控非经典分泌；而Rab2则参与调控ERGIC的功能分区，通过将TMED10从非经典分泌的ERGIC功能区中分离，并在微管效应蛋白KIF5B的协助下形成非经典分泌的功能区，从而有效促进TMED10介导的非经典分泌。该研究通过利用光电联用技术，发现ERGIC存在结构差异的两个不同分区，经典分泌的ERGIC与高尔基体紧密偶联，而非经典分泌的ERGIC周围无高尔基体结构，揭示了ERGIC存在功能区室化的现象（图1）。这些发现不仅提供了对非经典分泌分子机制的新见解，还提出了ERGIC功能分区的新概念，为其多样性功能提供了新的理论依据（图2）。

图1. ERGIC上经典分泌和非经典分泌的膜结构

图2. ERGIC定位的Rab1和Rab2调控非经典分泌途径

致谢

该研究由清华大学生命科学学院博士生孙瑜昕（现为博士后）、清华大学药学院陶旋（现为北京大学博士后）和清华大学生命科学学院博士后韩亚平共同完成。清华大学药学院张敏副教授和生命科学学院葛亮副教授为共同通讯作者。北京航空航天大学医学科学与工程学院林绪波副教授和浙江大学完美体育·(中国)官方网站孙启明教授为本研究提供了极大帮助。

参考文献

1. Malhotra, V., Unconventional protein secretion: an evolving mechanism. Embo Journal, 2013. 32(12): p. 1660-1664.

2. Zhang, M., et al., A Translocation Pathway for Vesicle-Mediated Unconventional Protein Secretion. Cell, 2020. 181(3): p. 637-+.

3. Wang, Y., et al., TMED10-mediated unconventional secretion of IL-33 regulates intestinal epithelium differentiation and homeostasis. Cell Research, 2024. 34(3): p. 258-261.

4. Jiao, M.Y., et al., Active secretion of IL-33 from astrocytes is dependent on TMED10 and promotes central nervous system homeostasis. Brain Behavior and Immunity, 2024. 119: p. 539-553.

5. Saraste, J. and M. Marie, Intermediate compartment (IC): from pre-Golgi vacuoles to a semi-autonomous membrane system. Histochemistry and Cell Biology, 2018. 150(5): p. 407-430.

6. Ge, L., et al., The ER-Golgi intermediate compartment is a key membrane source for the LC3 lipidation step of autophagosome biogenesis. Elife, 2013. 2.

7. Li, S.L., et al., A new type of ERGIC-ERES membrane contact mediated by TMED9 and SEC12 is required for autophagosome biogenesis. Cell Research, 2022. 32(2): p. 119-138.

8. Sicari, D., et al., Role of the early secretory pathway in SARS-CoV-2 infection. Journal of Cell Biology, 2020. 219(9).

9. Stenmark, H., Rab GTPases as coordinators of vesicle traffic. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2009. 10(8): p. 513-525.