2022年10月16日，清华大学药学院尹航课题组在《Nucleic Acids Research》发表了题为“USP15 promotes cGAS activation through deubiquitylation and liquid condensation”的研究文章（DOI: 10.1093/nar/gkac823）。本研究工作的新颖之处在于：发现去泛素化酶USP15作为cGAS的相互作用蛋白，通过去泛素化和相分离两种方式共同促进激活cGAS介导的天然免疫信号通路，为以cGAS为靶点的抗病毒药物研发提供了新思路。

  天然免疫是机体抵抗病原体入侵的“第一道防线”。在病毒等病原体入侵时，其核酸分子（DNA和RNA）是细胞中的危险信号，可刺激人体启动天然免疫防御。环状鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）由美国德州大学西南医学中心的陈志坚教授在2013年发现，近年已经成为天然免疫领域的研究热点。cGAS可识别病原体双链DNA分子，是启动抗病毒天然免疫防御的重要“哨兵”之一。除了抗病毒感染，cGAS介导天然免疫信号通路还在肿瘤免疫和自身炎症等疾病发生中发挥重要功能。cGAS功能缺陷或异常激活均会使机体免疫平衡失调，造成病毒感染或自身免疫性疾病的发生。因此，对cGAS功能调控的机制探索具有重要意义。

  本研究通过免疫共沉淀和蛋白质质谱技术鉴定到USP15是cGAS的互作蛋白，并且USP15可以促进cGAS识别DNA激活下游信号通路。USP15的表达受到细胞质中双链DNA的调控，在USP15基因缺失的巨噬细胞中，DNA丧失了激活天然免疫信号通路的能力，说明USP15以正反馈的方式促进了DNA诱导的天然免疫信号通路激活。这种表型是USP15通过两种分子机制实现的：第一，USP15能够通过水解cGAS多种类型的泛素化修饰增强cGAS的活性；第二，USP15能够促进cGAS和DNA形成的相分离结构，促进cGAS与DNA的结合。上述两种机制互相平行，共同促进了cGAS的激活。

  USP15介导的cGAS去泛素化修饰和增强相分离的过程促进了DNA引起的天然免疫信号，揭示了天然免疫通路中的全新的微调控机制。

  总的来说，去泛素化酶USP15既可以通过去泛素化的形式激活cGAS，也可以通过相分离的方式促进cGAS和DNA的结合。在细胞中，USP15以这种正反馈的方式作为DNA激活cGAS过程中信号放大器，使得天然免疫信号通路得以快速激活，揭示了天然免疫信号全新的一种精细调控机制。

  该成果发表在Nucleic Acids Research, 文章第一作者为清华大学药学院博士后施成瑞，共同第一作者为清华大学化学系博士研究生杨熙康。感谢清华大学结构生物学高精尖创新中心、生命科学联合中心、国家自然科学基金，北京高校卓越青年科学家计划和北京市自然科学基金项目的经费支持。